1837
Tijdens zijn vierjarige afwezigheid is St.-Louis flink gegroeid. Het aantal inwoners is verdubbeld (15.000) en de Frans-Spaanse kolonisten hebben hun overwicht verloren. Zo zijn er op korte tijd 6.000 Duitse immigranten bijgekomen.
Onder de deskundige leiding van Elet en dank zij een aantal gereputeerde docenten, zoals pater Van de Velde, is de universiteit van St.-Louis een succesverhaal geworden. De universiteitsbibliotheek telt duizenden boeken. De Belgische financiële hulp heeft de parochies van Florissant en St.-Charles er bovenop geholpen. In het noviciaat hangen zelfs een aantal schilderijen van Vlaamse meesters. Niet minder dan 61 jezuïeten zijn in het missiewerk actief.
Het Amerikaans Congres heeft een plan goedgekeurd om 200.000 indianen uit het oosten van de V.S. naar het westen te deporteren. Ze krijgen een nieuw thuisland ten westen van de Mississippi. Rome heeft meteen de toelating gegeven om bij die ontheemde indianen missies op te richten. Pater Van Quickenborne werkt reeds een tijd bij die verdreven indianen (Iowa en Osage). Vorig jaar vestigde hij zich met Christiaan Hoecken en 3 lekenbroers bij de pas aangekomen Kickapoo in noord Kansas. Het leven is er hard. De gezondheid van pater Van Quickenborne heeft een deuk gekregen en hij verhuist naar Portage des Sioux bij Florissant om er op 17 augustus te overlijden. Pater Verreydt trekt naar Christiaan Hoecken om hem bij de Kickapoo te helpen. Het oordeel van de meeste jezuïeten over het gedrag van de indianen is nog steeds negatief. Het zijn onbetrouwbare, rebelse en aan de drank verslaafde luie dieven. Het gevoel is wederkerig. Een jaar later keren de Kickapoo de missie definitief de rug toe, om naar het voorbeeld van de prairie-indianen als vrije jagers rond te trekken.
Hoe dan ook, de jezuïeten van Missouri geven het niet op en besluiten om aan de monding van de Nebraska een tweede missiepost op te richten. Daar leven een groot aantal Potawatomi indianen die gedwongen werden om de streek rond Chicago in Michigan te verlaten. Ze hebben langs de Missouri, niet ver van de monding van de Nebraska (de Platte), een nieuw thuisland gekregen en kamperen ter hoogte van Council Bluffs, vlak tegenover de huidige stad Omaha. De Potawatomi vragen reeds een tijdje bijstand. Tijdens de zomermaanden zoeken pater Verreydt en broeder Mazelli hen op om na te gaan of het niet mogelijk is om bij de Potawatomi indianen een missie te starten.
1838
Op 26 januari schrijft De Smet een brief waaruit blijkt dat hij vurig hoopt dat pater Verhaegen hem die opdracht zou geven. Zijn wens gaat in vervulling en op 2 mei vertrekt De Smet uit St.-Louis met de stoomboot Howard via de Missouri naar zijn nieuwe missiepost. Op 10 mei staan pater Felix Verreydt en broeder John Mazelli hem in fort Leavenworth op te wachten. De Howard heeft allerlei technische problemen. In fort Leavenworth stapt het gezelschap over op de Wilmington. De Missouri is een moeilijk te bevaren rivier, met veel obstakels, eilandjes, zandbanken en ondiepten. Langs de oever wonen niet veel mensen. De rivier loopt langs hoge rotsen, donkere grotten, door dichte bossen en de eindeloze steppe, beter bekend als de prairie. Er staat veel stroming. Om vooruit te komen moet een schip voldoende diepgang hebben en op volle kracht varen. Altijd is er gevaar voor ondiepten, onzichtbare hindernissen en een ontploffing van het ketelhuis. Wanneer de boot stopt om te bunkeren (hout opslaan als brandstof) bezoekt De Smet de lokale indianen : de Iowa, de Sauk en de Oto.
Na een reis van 29 dagen ontschepen ze op 31 mei op het strand van het Manawa meer, een zijkanaal van de Missouri. Daar staan 2.000 indianen hen gelaten en onverschillig op te wachten. Hun opperhoofd William (Billy) Caldwell, een halfbloed van Ierse afkomst verwelkomt de missionarissen en biedt hen 3 hutten in de buurt van zijn kamp aan. Het ligt 6 kilometer verder naar het noorden. De Smet en zijn gezellen nemen de uitnodiging dankbaar aan. Een van de hutten werd een jaar vroeger door kolonel Stephen Watts Kearny gebruikt tijdens een campagne om de 3.000 Potawatomi uit Indiana en Illinois tegen de aanvallen van hun buren, de gevreesde Sioux indianen, te beschermen. Het gebied waar de Potawatomi zich gedwongen moeten vestigen, ligt in het westen van Iowa. Het is het jachtgebied van de Sioux en deze willen de indringers liever kwijt.
Een blokhut wordt tot missiekerk omgebouwd. Naast de St.-Josephs kerk bouwen de missionarissen nog meer hutten. De Smet merkt al vlug dat de Potawatomi een paar tekortkomingen hebben. Ze zijn liever lui dan moe, houden er meerdere vrouwen op na, gokken en zijn verslaafd aan de drank. De Smet kruipt onmiddellijk in zijn pen. Hij richt zich tot de Amerikaanse regering, maar de leiding van de jezuïeten verzwakt zijn protest tegen de drankhandel. Soms worden de indianen met honderden tegelijk ziek. Ze zijn niet opgewassen tegen de ziektekiemen die de Europeanen meegebracht hebben en wanneer er een epidemie is, zijn er enorm veel slachtoffers. De Smet denkt dat de vervuiling iets met de ernst van de zaak te maken heeft. Hij start een schooltje en weldra volgen een dertigtal jongens regelmatig de lessen. De Pawnee-Loup en de Omaha komen de missionarissen opzoeken. Ze leven werkelijk in de wildernis. Tijdens de wintermaanden moeten de missionarissen vuurwapens gebruiken om zich tegen agressieve beren en hongerige wolven te beschermen.
(De missiepost in het hedendaagse Council Bluffs bevond zich ongeveer op de hoek van de Pierce en de Union straat).
1839
Na de winter, wanneer het ijs van de Missouri gebroken is, kunnen de schepen weer westwaarts de rivier opvaren. Op 20 april komt een schip de missiepost bevoorraden. Maar in het zicht van de aanlegplaats en voor de ogen van De Smet zinkt het vaartuig met meer dan 1.000 $ materiaal aan boord. Een zaag, een ploeg, een paar laarzen en wat wijn is alles wat De Smet kan redden.
De Potawatomi worden regelmatig door andere indianen bedreigd. De Oto, de Pawnee en de Sioux verzamelen hun scalpen. Het zijn vooral de gevreesde Sioux indianen die bij de Potawatomi regelmatig slachtoffers maken. In overleg met Billy Caldwell besluit De Smet om de vijand, de Yankton Sioux, op te zoeken. De Smet vertrekt met de St.-Peter van de American Fur Company (AFC) naar de monding van de Vermillion rivier. Aan boord maakt De Smet kennis met de ontdekkers Joseph Nicollet en John Frémont, en ook met de Duitse botanist Charles Geyer. Door de lage waterstand, de harde tegenwind, de zandbaken en de andere hindernissen duurt de reis naar de monding van de Vermillion 12 dagen.
De Yankton Sioux luisteren beleefd naar wat De Smet te vertellen heeft. Hij pleit voor zijn Potawatomi indianen en de Yankton nemen zijn vredesvoorstellen aan. 2 Yankton roeiers begeleiden De Smet zelfs per kano op zijn terugreis naar Council Bluffs. Maar bij zijn aankomst blijkt dat de Potawatomi onder elkaar niet minder dan 100 moorden gepleegd hebben, en dat allemaal onder invloed van het vervloekte vuurwater dat hen door een aantal gewetenloze blanken verkocht wordt. In augustus ziet De Smet het niet meer zitten. Hij overweegt om de missie te sluiten.
Op 18 september legt de vierde en laatste Flathead delegatie in St.-Joseph aan. Het zijn Young Ignace la Mousse en Pierre Gaucher, 2 katholieke Flathead indianen. Ze komen uit de Rockies en zijn op weg naar St.-Louis om een Zwartrok te vragen. De Smet geeft ze een brief voor pater Verhaegen mee.
Bij hun aankomst beloven Rosati en Verhaegen de Flathead een missionaris te sturen. Pierre Gaucher vertrekt onmiddellijk om de Flathead het goede nieuws te melden. Ignace la Mousse zal op de Kickapoo missie in Kansas overwinteren. Volgende lente kan hij helpen om de jezuïeten naar het westen te gidsen. Met Gaucher wordt afgesproken om de jezuïeten eind juni 1840 aan de oevers van de Green rivier te ontmoeten. Daar wordt jaarlijks een rendez-vous van trappers, pelshandelaars en indianen georganiseerd.